Экспериментальный препарат опаганиб от RedHill, проходящий клинические испытания фазы 2/3 на эффективность против COVID-19, снижает опасность развития тромбоза в связи с ОРДС в доклинической модели

17.12.2020 | 09:45 Релизы

ТЕЛЬ-АВИВ (Израиль) и РОЛИ (шт. Северная Каролина), 17 декабря 2020 г. /PRNewswire/ — Специализированная биофармацевтическая компания RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) (далее — «RedHill» или «Компания») сегодня объявила о многообещающих предварительных результатах доклинического исследования, в рамках которого принципиально новый препарат опаганиб — перорально вводимый (в соотношении 250 мг/кг) селективный ингибитор сфингозинкиназы-2 (SK2) — демонстрирует снижение тромбоза (образования сгустков крови) при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) в доклинической модели исследований на животных, предназначенной для оценки рисков образования тромбов (кровяных сгустков).

Эти последние результаты исследований указывают на еще одно важное потенциальное преимущество опаганиба для пациентов с COVID-19 — в дополнение к уже установленному ингибированию репликации вируса SARS-CoV-2 и потенциальному снижению гипериммунной реакции на опаганиб. После этих предварительных выводов планируется провести дополнительную работу по оценке диапазона возможных физиологически и фармакологически значимых доз опаганиба в отношении снижения рисков тромбообразования.

«Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) является одним из наиболее опасных последствий заболевания COVID-19, подвергающим пациентов с тяжелой формой COVID-19 повышенному риску закупорки вен и легочной эмболии, которые могут приводить к смертельному исходу.  В настоящее время у врачей имеются весьма ограниченные возможности, доказавшие свою эффективность против ОРДС и особенно против вызываемого им тромбоза, — говорит старший вице-президент компании RedHill по НИОКР, доктор философии Реза Фатхи (Reza Fathi). — Результаты нашего исследования показывают, что опаганиб, вводимый в соотношении 250 мг/кг, уменьшает длину и массу кровяных сгустков, а также общий индекс тромбоза в доклинической модели ОРДС. Это дополняет известное антивирусное и противовоспалительное действие опаганиба и создает потенциал для уникального эффекта тройного воздействия на патофизиологические процессы, вызванные болезнью COVID-19. Опаганиб, нацеленный на компонент клеток-хозяев, потенциально минимизирует вероятность резистентности в результате мутаций вируса. До конца текущего месяца мы ожидаем поступления основных клинических данных о сигналах по безопасности и потенциальной эффективности опаганиба, полученных в ходе неориентированного исследования фазы 2 в США, где 26 ноября последнему пациенту была введена его последняя доза, а в I квартале 2021 года ― основных данных по результатам общемирового исследования фазы 2/3, ориентированного на оценку эффективности, на участие в котором зарегистрировано уже более 60% пациентов».

«Модель тромбоза в результате ОРДС, которую мы использовали для проведения этой работы, подтверждена испытаниями и позволяет делать прогнозы с высокой степенью уверенности, а результаты, которые мы наблюдали при использовании опаганиба, впечатляют и дают основания для надежды, — заявил руководитель отдела трансляционных исследований компании IPS Therapeutique Inc., доктор философии Себастьян Лаббе (Sebastien Labbe), проводивший это исследование. — Эти результаты дают представление о весьма желательном потенциальном эффекте опаганиба при использовании для лечения пациентов с тяжелой формой COVID-19, прогноз в отношении которых может быть весьма неблагоприятным».

Тромбообразованием в результате ОРДС могут страдать до трети пациентов с COVID-19, нуждающихся в интенсивной терапии/реанимации, и до 9% всех госпитализированных пациентов^[1] с высоким риском неблагоприятного исхода. Целью доклинического исследования являлась оценка эффективности опаганиба в сокращении процентной доли пациентов с неблагоприятными тромбоэмболическими осложнениями in situ в модели воспаления легких (LPS), индуцированного липополисахаридами — надежной модели ОРДС, способной имитировать воспаление, вызванное инфекцией COVID-19^[2].

Результаты доклинического исследования опаганиба, являющиеся предварительными, были предоставлены Компании независимой сторонней организацией после первоначального независимого анализа и подлежат дополнительному рассмотрению и анализу. В результате такого рассмотрения и анализа могут быть получены выводы, которые не соответствуют результатам, изложенным в настоящей публикации и которые могут не воспроизводиться в будущих доклинических или клинических исследованиях.

Опаганиб — новый перорально вводимый селективный ингибитор сфингозинкиназы-2 (SK2) с ярко выраженной противовоспалительной и противовирусной активностью, воздействующей как на причину, так и на следствия заболевания при заражении вирусом COVID-19 и нацеленной на компонент клеток-хозяев, задействованный в репликации вируса, что потенциально минимизирует вероятность невосприимчивости в результате мутаций вируса.

Для проводимого в США исследования фазы 2 относительно применения опаганиба при лечении пациентов с тяжелой пневмонией, вызванной заражением инфекцией COVID-19 (NCT04414618), завершена регистрация всех 40 участников, и последнему пациенту введена его последняя доза — получение основных данных ожидается в этом месяце. Это исследование фазы 2 проводится не в целях оценки эффективности, а ориентировано на оценку безопасности и выявление сигналов эффективности.

В то же время набор участников всемирного исследования (фазы 2/3) на эффективность препарата опаганиб для лечения пациентов с тяжелой формой пневмонии, зараженных инфекцией COVID-19 (NCT04467840), проводимого на 270 пациентах, завершен более чем на 60%. Это исследование одобрено в шести странах и успешно движется к получению основных данных уже в первом квартале 2021 года. Данное исследование ориентировано и сосредоточено на оценке эффективности и недавно было единогласно рекомендовано к продолжению независимым Комитетом по мониторингу данных и безопасности субъектов исследования (DSMB) после предварительно запланированного анализа безопасности первых 70 пациентов, проходивших лечение на протяжении 14 дней. В этом месяце DSMB намеревается провести второй запланированный анализ безопасности первых 135 пациентов, достигших первичной конечной точки, после чего будет проведен запланированный открытый промежуточный анализ целесообразности на основе данных об эффективности, полученных от тех же самых пациентов. Для Компании эти данные будут оставаться замаскированными.

Информация о препарате опаганиб (ABC294640, Yeliva^®)

Новое химическое соединение опаганиб — первый в своем классе перорально вводимый патентованный селективный ингибитор сфингозинкиназы-2 (SK2) с ярко выраженным уникальным тройным воздействием на патофизиологические процессы, связанные с заболеванием COVID-19, нацеленный на компонент клеток-хозяев, что потенциально минимизирует вероятность невосприимчивости в результате мутаций вируса. Опаганиб также проявил противоопухолевую активность и потенциально может иметь показания к применению для лечения многочисленных онкологических, вирусных, воспалительных и желудочно-кишечных заболеваний.

Опаганиб проходит оценку в рамках всемирного исследования (фазы 2/3) и исследования в США (фазы 2) на предмет эффективности для лечения тяжелых форм пневмонии, вызванной инфекцией COVID-19. Американский регулятор FDA присвоил опаганибу статус орфанного препарата для лечения холангиокарциномы, а в настоящее время он проходит фазу 2а клинического исследования с целью оценки его эффективности при лечении холангиокарциномы в прогрессирующей стадии, а также фазу 2 аналогичного исследования в отношении рака предстательной железы.

Данные доклинических исследований продемонстрировали как противовоспалительную, так и противовирусную активность опаганиба, а также его потенциальную возможность уменьшения проявлений воспалительных легочных заболеваний, в частности пневмонии, и смягчения фиброзирующих повреждений легких. Опаганиб продемонстрировал сильную антивирусную активность против SARS-CoV-2 — вируса, вызывающего заражение инфекцией COVID-19, полностью подавляя его репликацию в in vitro-модели бронхиальной ткани человеческих легких. Помимо этого, доклинические исследования in vivo[3] показали, что опаганиб снижает летальность при заболевании гриппом и улучшает состояние пациентов с поражением легких, вызванным синегнойной палочкой, за счет снижения уровней цитокинов IL-6 и TNF-α в жидкостях бронхоальвеолярного лаважа.

Первоначально опаганиб был разработан американской компанией Apogee Biotechnology Corp. и прошел несколько успешных доклинических исследований в моделях онкологических, воспалительных, желудочно-кишечных патологий и радиационной защиты, а также клиническое исследование фазы 1 на онкопациентах с прогрессирующими солидными опухолями и дополнительное исследование фазы 1 в отношении множественной миеломы.

В рамках программы благотворительно-испытательного использования незарегистрированных препаратов пациенты с тяжелой формой COVID-19 (по порядковой шкале ВОЗ) проходили лечение опаганибом в одной из ведущих больниц Израиля. Данные о результатах лечения этих первых пациентов с тяжелой формой COVID-19 с использованием опаганиба уже опубликованы[4]. Анализ результатов лечения дает основания полагать, что пациенты, лечившиеся опаганибом по программе благотворительно-испытательного использования незарегистрированных препаратов, оказались в значительно более выгодном положении как по клиническим результатам, так и по маркерам воспаления в сравнении с ретроспективной уравненной группой, участвовавшей в исследовании «случай-контроль» в той же больнице. Все пациенты, входившие в группу, лечившуюся опаганибом, были выписаны из больницы без необходимости интубации и искусственной вентиляции легких, в то время как 33% пациентов ретроспективной уравненной группы, участвовавшей в исследовании «случай-контроль», нуждались в интубации и искусственной вентиляции легких. В группе, лечившейся опаганибом, среднее время снятия с высокопоточной назальной канюли сократилось до 10 дней по сравнению с 15 днями в уравненной группе, участвовавшей в исследовании «случай-контроль».

Разработка опаганиба поддерживалась грантами и подрядами, предоставляемыми компании Apogee Biotechnology Corp. федеральными и региональными учреждениями США, включая Национальный институт исследования рака (NCI), Управление перспективных биомедицинских исследований и разработок (BARDA), Министерство обороны США и Управление FDA по разработке орфанной продукции.

Текущие исследования в отношении опаганиба зарегистрированы на веб-платформе Национального института здравоохранения США по адресу www.ClinicalTrials.gov, предоставляющей открытый доступ к информации о клинических исследованиях, проводимых при государственной и частной поддержке.

Информация о компании RedHill Biopharma

RedHill Biopharma Ltd. (Nasdaq: RDHL) — специализированная биофармацевтическая компания, ориентированная главным образом на разработку средств для лечения желудочно-кишечных и инфекционных заболеваний. Компания RedHill распространяет желудочно-кишечные препараты, включая Movantik^® для лечения опиоид-индуцированных запоров у взрослых^[5], Talicia^® для лечения хелиобактерной (H. pylori) инфекции у взрослых^[6] и Aemcolo^® для лечения диареи путешественников у взрослых^[7]. В число основных программ клинических исследований разрабатываемой продукции компании RedHill, находящихся на продвинутых стадиях, входят: (i) RHB-204 с текущим исследованием фазы 3 на эффективность лечения легочных нетуберкулезных микобактериальных (NTM) заболеваний; (ii) опаганиб (Yeliva^®) — первый в своем классе селективный ингибитор SK2, нацеленный на многочисленные показания, с текущей программой фазы 2/3 для пациентов с COVID-19 и исследованиями фазы 2 в отношении рака предстательной железы и холангиокарциномы; (iii) RHB-104 с положительными результатами первого исследования фазы 3 в отношении болезни Крона; (iv) RHB-102 (Bekinda^®) с положительными результатами исследования фазы 3 в отношении острого гастроэнтерита и гастрита, а также положительными результатами исследования фазы 2 в отношении синдрома раздраженного кишечника с диареей (IBS-D); (v) RHB-107 (упамостат) — ингибитор сериновой протеазы, находящийся на этапе исследований фазы 2 с запланированным исследованием фазы 2/3 для COVID-19 с клиническими симптомами и предназначенный для лечения многих других онкологических и воспалительных желудочно-кишечных заболеваний, и (vi) RHB—106 — инкапсулированный препарат для подготовки кишечника к операции. Более подробная информация о Компании представлена на ее сайте по адресу: www.redhillbio.com.

ПРИМЕЧАНИЕ. Настоящий пресс-релиз, представленный в целях удобства, является переводной версией официального пресс-релиза, опубликованного Компанией на английском языке. Полный текст пресс-релиза на английском

языке, включая оговорку о прогностических заявлениях, представлен на странице по адресу: https://ir.redhillbio.com/press-releases.

^[1] Sakr, Y., Giovini, M., Leone, M. et al. Pulmonary embolism in patients with coronavirus disease-2019 (COVID-19) pneumonia: a narrative review (Легочная эмболия у пациентов с пневмонией, вызванной коронавирусной инфекцией-2019 (COVID-19): описательный обзор. Ann. Intensive Care 10, 124 (2020). https://doi.org/10.1186/s13613-020-00741-0.
^[2]  https://blog.covance.com/2020/08/using-acute-respiratory-disease-syndrome-ards-in-vivo-models-to-screen-for-coronavirus-inflammation-treatment/
^[3] Xia C. et al. Transient inhibition of sphingosine kinases confers protection to influenza A virus infected mice (Транзиторное ингибирование сфингозинкиназ обеспечивает защиту мышей, инфицированных вирусом гриппа A). Antiviral Res. Октябрь 2018; 158:171-177. Ebenezer DL et al. Pseudomonas aeruginosa stimulates nuclear sphingosine-1-phosphate generation and epigenetic regulation of lung inflammatory injury (Синегнойная палочка стимулирует воспроизведение ядерного сфингозин-1-фосфата и эпигенетическую регуляцию воспалительного поражения легких). Thorax. Июнь 2019;74(6):579-591.
^[4] Kurd R, Ben-Chetrit E, Karameh H, Bar-Meir M, Compassionate Use of Opaganib For Patients with Severe COVID-19 (Благотворительно-испытательное использование опаганиба для пациентов с тяжелой формой COVID-19). medRxiv 2020.06.20.20099010; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.20.20099010
^[5] Полная инструкция по применению лекарственного препарата Movantik^® (налоксегол) представлена на странице по адресу: www.Movantik.com.
^[6] Полная инструкция по применению лекарственного препарата Talicia^® (омепразол магния, амоксициллин и рифабутин) представлена по адресу: www.Talicia.com.
^[7] Полная инструкция по применению лекарственного препарата Aemcolo^® (рифамицин) представлена по адресу: www.Aemcolo.com.

Логотип — https://mma.prnewswire.com/media/1334141/RedHill_Biopharma_Logo.jpg